En octobre 1931, le ministère britannique de l'Air commença à préparer les spécifications techniques d'un nouveau bombardier destiné à remplacer les biplans obsolètes. La spécification B.9/32 fut créée en août 1932, et plusieurs constructeurs aéronautiques se disputèrent son développement. Le choix final se porta sur le projet de Handley Page, le HP.52, dont le prototype fut achevé au printemps 1936. En juin, le modèle expérimental prit son envol et fit preuve d'excellentes performances, atteignant une vitesse maximale de 426 km/h et transportant plus de 1 800 kg de bombes. En juillet, il fut présenté au roi Édouard VIII aux côtés d'autres avions de combat avancés. Le 4 octobre 1937, le ministère de l'Air approuva la conception finale, baptisée HP.52 Hampden B.Mk.I (du nom de John Hampden, défenseur des libertés civiles au XVIIe siècle).

La production en série a commencé au printemps 1938 et, à l'automne, les premiers avions ont rejoint les unités de combat. À partir de février 1940, English Electric s'est joint à la production, construisant 770 autres bombardiers jusqu'en mars 1942. La production a ensuite été établie au Canada également. Dès le début de la Seconde Guerre mondiale, le HP.52 Hampden a été activement déployé par l'aviation britannique contre l'Allemagne, supportant le poids des premiers mois difficiles. L'avion a mené des opérations contre des cibles terrestres, bombardé le territoire allemand, attaqué des navires ennemis et posé des mines dans les ports. Le HP.52 Hampden a servi dans le Bomber Command jusqu'à l'automne 1942. À partir du printemps 1942, il a commencé à être transféré au Coastal Command, où beaucoup ont été convertis en bombardiers torpilleurs.